Kanser D vitamin ilişkisinde mekanizmaya ilişkin çalışmalar:

• 1,25-dihidroksivitamin D hücre döngüsünün (siklusunun) güçlü bir baskılayıcısıdır (inhibitörüdür) (antiproliferatif etki). Laboratuvar incelemeleri, D vitamini ve analoglarının hücre çoğalmasını (proliferasyonunu) azaltabildiğini gösterdi (Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, Lieben L, Mathieu C, Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. See comment in PubMed Commons belowEndocr Rev. 2008 Oct;29(6):726-76. doi: 10.1210/er.2008-0004. Epub 2008 Aug 11.).
• Hayvanlarda D vitamin almaçlarında (reseptörlerinde) eksikliğin meme ve barsak kanser öncüsü (prekanseröz) lezyonlarına yatkınlık sağladığını gösterdi (Welsh J. Vitamin D and breast cancer: insights from animal models. See comment in PubMed Commons belowAm J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6 Suppl):1721S-4S.).

D vitamin desteğiyle genel olarak kanser oluşum sıklığında azalma bulan çalışmalar yanında ilişki saptamayan çalışmalar da vardır.

• 2011 yılında kanser ve kırık riskiyle D vitamini arasındaki ilişkiyi aydınlatmaya yönelik 19 rastgele örneklemeli çalışma ve 28 gözlemsel çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde (Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2011 Dec 20;155(12):827-38. doi: 10.7326/0003-4819-155-12-201112200-00005.),
• İki rastgele örnekleme çalışmasının 3.577 katılımcısında D vitamini ikamesi yapılanlarla plasebo verilenler arasında, kanser oluşum sıklığı ve kanser nedeniyle ölüm riski yönünden anlamlı fark saptanmadı.
• Bir rastgele örnekleme çalışmasında, menopoza girmiş 734 kadında D vitamini+kalsiyum verilmesinin, kanser oluşum sıklığını %60 ve kanser nedeniyle ölüm riskini %77 kadar anlamlı şekilde azalttığını gösterdi.
• 3 ileriye dönük (prospektif) çalışma grubunda incelenen 19.503 hastada, erkeklerde yüksek 25HVD düzeyi ile kanser nedeniyle toplam ölüm riskinde artış ilişkili bulundu.
• ABD’de yapılan bir çalışmada 55 yaşın üstünde 1.179 kadın, rastgele üç tedavi grubuna bölündü (Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. See comment in PubMed Commons belowAm J Clin Nutr. 2007 Jun;85(6):1586-91.). 4 yıllık takip süresi sonunda çalışmayı tamamlayan 1.024 kişide kanser oluşma sıklığı,
• kalsiyum ve D vitamini taklidi (plasebosu) verilenlerde %6.9,
  o günde 1400 mg kalsiyum sitrat veya 1500 mg kalsiyum karbonat ile D vitamini plasebosu şeklinde tek başına kalsiyum alanlarda %3.8,
• günde 1400 mg kalsiyum sitrat veya 1500 mg kalsiyum karbonat ile 1.000 İÜ DV şeklinde kalsiyum ve D vitaminini birlikte alanlarda %2.9 bulundu.
• Bu sonuçlara göre, kalsiyum ve D vitamininin birlikte alımı, kanser oluşum riskini plaseboya göre anlamlı azaltmaktadır. Tek başına kalsiyum da anlamlıya yakın olumlu etkiye sahiptir. Ancak kanser sayısının –toplam 40 şeklinde- azlığı ve bazal D vitamini düzeylerinin eksikliği çalışmanın zayıf yanlarıdır.
• Cochrane tarafından yapılan yeni bir değerlendirme (Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, Whitfield K, Krstic G, Wetterslev J, Gluud C. Vitamin D supplementation for prevention of cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 23;6:CD007469. doi: 10.1002/14651858.CD007469.pub2.), 18 rastgele örneklemeli kontrollü çalışmanın–çoğu orta yaşın üstünde kadın- 50.263 katılımcısında, ortalama 6 yıllık D vitamini alımının,
• kanser oluş sıklığında kontrol grubundan anlamlı fark göstermediğini (%7.6’ya karşılık %7.7); 
• her hangi bir sebepten ölümlerde kontrole göre anlamlı azalma sağladığını (%7.5’e karşılık %8),
• kanser ölümlerinde kontrole göre anlamlı azalma sağladığını (%2.5’e karşılık %2.8) belirledi.
• Ancak, çalışmaların kalitesi ve örneklemedeki sorunlar nedeniyle, D vitaminin kanseri arttırdığı veya azalttığıyla ilgili güçlü kanıt bulunamadığı değerlendirmesi yapıldı.
• Bu çalışma –asıl sorumlunun hangisi olduğu ayırt edilememekle birlikte-kalsiyum ve D vitamini kombinasyonunun böbrek taşı (nefrolityaz) riskini %17 kadar artırdığını gösterdi.
• 73 incelemenin 35.525 olgusu ve 38.675 kontrolün değerlendirmesinde (Serrano D, Gnagnarella P, Raimondi S, Gandini S. Meta-analysis on vitamin D receptor and cancer risk: focus on the role of TaqI, ApaI, and Cdx2 polymorphisms. Eur J Cancer Prev. 2015 Mar 3. [Epub ahead of print]),
• etnisiteler arasında büyük farklar olduğu;
• genel kanser riski, D vitamin reseptörü tek harf polimorfizmi (SNP) örneklerinden, Cdx2 gg, GG’ye göre %12 artış sergiledi.
• Taq1’lerde kolorektal kanser %43 daha fazlaydı.

***

Kalın bağırsak (kolon) kanserleri konusunda yapılan çalışmalar tutarlı olmamakla birlikte, 25HVD düzeyi ile kalın bağırsak kanseri arasında genelde ters bir ilişki varmış gibi görünmektedir. Ancak D vitamini alımıyla kalın bağırsak kanser riskinin değişmediği bildirilmiştir.

• 1974 yılında kanlarında 25HVD düzeyine baktıran 25.620 gönüllüde, 1975-1983 yılları arası 34 kalın bağırsak kanseri gelişti. Bunlarla pek çok bakımdan örtüşen 67 kontrolle, beşte birlik dilimler halinde karşılaştırma yapıldığında, riskin, 25HVD’si 27-32 ng/mL olan üçüncü dilimde %75, 25 HDV’si 33-41 ng/mL olan dördüncü dilimde %80 daha az olduğu saptandı   (Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. Serum 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study. Lancet. 1989 Nov 18;2(8673):1176-8.).
• On Avrupa ülkesinden 520.000 katılımcıyı içeren bir araştırmada (Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T, et al. Association between pre-diagnostic circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations:a nested case-control study. BMJ. 2010 Jan 21;340:b5500. doi: 10.1136/bmj.b5500.). 1.248 kalın bağırsak kanserlinin, aynı sayıda kontrolle karşılaştırması, kalın bağırsak kanser riskinin 25HVD düzeyiyle ters yönde (ve güçlü bir ilişkiyle) artıp-azaldığını gösterdi. Kalın bağırsak kanser riski 20-30 ng/mL düzeyindekilere göre,
• 10 ng/mL’nin altındakilerde risk %32, 10-20 ng/mL düzeyindekilerde %28 daha fazla; 
• 30-40 ng/mL olanlarda %12, 40 ng7mL’nin üstündekilerde %23 daha düşük bulundu.
• 1993’te kanlarında 25HVD bakılan Finli erkek sigara içicilerde yapılan ileriye dönük (prospektif) bir incelemede (Weinstein SJ, Yu K, Horst RL, Ashby J, Virtamo J, Albanes D. Serum 25-hydroxyvitamin D and risks of colon and rectal cancer in Finnish men. Am J Epidemiol. 2011 Mar 1;173(5):499-508. doi: 10.1093/aje/kwq398. Epub 2011 Jan 19.), 2005 yılına kadar ortaya çıkan 239 kalın bağırsak, 192 rektal kanser ve 428 kontrolün karşılaştırması, farklı D vitamin düzeylerinde, 50-75 nmol/L arası referans kabul edilerek, sırasıyla kalın bağırsak ve rektum kanseri riskini,
• 25 nmol/L’nin altındakilerde %37 ve 36 azalmış,
• 25-37.5 nmol/L arasındakilerde %9 ve %42 azalmış,
• 37,5-50 nmol/L arasında %27 ve %16 azalmış,
• 75 nmol ve üstündekilerde %44 artmış ve %24 azalmış buldu.
• Bu sonuçlar anlamlı bir ilişki olmadığı yönündedir.
• Bu çalışmada –rektalle değil ama- kolon kanseriyle beden ağırlığı ve BKİ arasında anlamlı pozitif ilişkisi dikkat çekicidir. Beta karotenle ise negatif ilişki vardır.
• 50-79 yaşlarında, menopoza girmiş 36.282 kadının; günde iki kez 200 İÜ D vitamini+500 mg kalsiyum alan 18.176’sıyla, plasebo alanların ortalama 7 yıllık takibinde, takviye alanların –kalça kemik yoğunluğu (KMD’si) artmakla birlikte- yayılımcı (invaziv) kalın bağırsak ve rektum (kolorektal) kanser sıklığı ve ölüm oranında anlamlı değişiklik olmadığı görüldü. (Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O'Sullivan MJ, et al; Women's Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):684-96.).

***

Meme kanseri ile ilgili bilgiler çelişiktir. 25HVD ile ilişki bulan ve bulmayan; kalsiyum+D vitamini desteğine olumlu yanıt olduğunu saptayan ve saptamayan çalışmalar vardır. Bir çalışmada menopoza girmişlerde destek işe yaramazken, menopoza girmemişlerde işe yaradığını gösteren çalışmayı vurgulayabiliriz (Lin J, Manson JE, Lee IM, Cook NR, Buring JE, Zhang SM. Intakes of calcium and vitamin D and breast cancer risk in women. Arch Intern Med. 2007 May 28;167(10):1050-9.).

• Toplam 9 inceleme, 5.206 olgu ve 6.450 kontrolün karşılaştırıldığı bir meta-analizde, menopoz öncesi değil ama menopoz sonrası D vitamini (25HVD) düzeyi ile meme kanseri arasında ters ilişki saptandı. Özellikle 27-35 ng/mL arasındaki seviyelerde, her 5 ng/mL artış, kanser riskini %12 kadar azaltıyor; 35 ng/mL’nin üstündeki dozlarda bu ilişki zayıflıyordu (Bauer SR, Hankinson SE, Bertone-Johnson ER, Ding EL. Plasma vitamin D levels, menopause, and risk of breast cancer: dose-response meta-analysis of prospective studies. Medicine (Baltimore). 2013 May;92(3):123-31. doi: 10.1097/MD.0b013e3182943bc2.).
• Menopoza girmiş 36.282 kadının 7 yıllık takibinde, günde 1000 mg kalsiyum ve 400 İÜ D vitamini desteği alınmasının, plasebo alanlara göre yayılımcı (invaziv) meme kanser riskinde bir fark yaratmadığı saptandı. Takviye alanlarda 528, plasebo alanlarda 546 kanser ortaya çıkmış ve aradaki fark anlamsızdı. Takibin başında D vitamini (25HVD) bakılmış 1067 olgu ve 1067 kontrolün karşılaştırmasında, -kilo ve hareketlilik uyarlaması sonrası- 25HVD düzeyi ile meme kanser riski arasında ilişki bulunmadı (Chlebowski RT, Johnson KC, Kooperberg C, Pettinger M, Wactawski-Wende J, Rohan T, Rossouw J, Lane D, O'Sullivan MJ, Yasmeen S, Hiatt RA, Shikany JM, Vitolins M, Khandekar J, Hubbell FA; Women's Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2008 Nov 19;100(22):1581-91. doi: 10.1093/jnci/djn360. Epub 2008 Nov 11.).
• 45 yaş üstü henüz menopoza girmemiş 10.578 ve menopoza girmiş 20.909 kadının, 10 yıllık takibinde ilk gruptan 276, ikinci gruptan 743 kadın meme kanserine yakalandı. Daha yüksek kalsiyum ve D vitamini alımının, menopoza girmemiş kadınlarda meme kanser riskini azalttığı görüldü. Doza göre beşte birlik en yüksek dilimdekilerde-en düşüklere göre, kalsiyum için %39, D vitamini için %35 daha az risk vardı (Lin J, Manson JE, Lee IM, Cook NR, Buring JE, Zhang SM. Intakes of calcium and vitamin D and breast cancer risk in women. Arch Intern Med. 2007 May 28;167(10):1050-9.). 
• 36.282 kadın rastgele ikiye bölünüp ya günde iki kez 500 mg elemanter kalsiyum ve 200 İÜ D vitamini yada plasebo verildi. Ortalama 6.8 yıllık takip sonrası takviye alanlarda 450, plasebo alanlarda 465 beniyn proliferatif meme hastalığı görüldü ki fark anlamlı değildi (Rohan TE, Negassa A, Chlebowski RT, Ceria-Ulep CD, Cochrane BB, Lane DS, Ginsberg M, Wassertheil-Smoller S, Page DL. A randomized controlled trial of calcium plus vitamin D supplementation and risk of benign proliferative breast disease. Breast Cancer Res Treat. 2009 Jul;116(2):339-50. doi: 10.1007/s10549-008-0213-0. Epub 2008 Oct 14.).

***

Prostat kanseri ile ilgili bilgiler çelişiktir. Genel olarak prostat kanser riskiyle D vitamini düzeyi arasında anlamlı ilişki saptanmadığı görülmektedir. Ancak iki farklı çalışmadan birinde yüksek 25HVD düzeyleri ile ölümcül, saldırgan prostat kanseri arasında pozitif (Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Abnet CC, Chatterjee N, Horst RL, Hollis BW, Huang WY, Shikany JM, Hayes RB; Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial Project Team. Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst. 2008 Jun 4;100(11):796-804. doi: 10.1093/jnci/djn152. Epub 2008 May 27.), diğerinde negatif (Shui IM, Mucci LA, Kraft P, Tamimi RM, Lindstrom S, Penney KL, Nimptsch K, Hollis BW, Dupre N, Platz EA, Stampfer MJ, Giovannucci E. Vitamin D-related genetic variation, plasma vitamin D, and risk of lethal prostate cancer: a prospective nested case-control study. J Natl Cancer Inst. 2012 May 2;104(9):690-9. doi: 10.1093/jnci/djs189. Epub 2012 Apr 12.) ilişki saptanmış olmasını vurgulayabiliriz. Ayrıca negatif ilişki bulan çalışmanın bu ilişkiyi genlerle (CYP27A1 ve VDR) ilişkilendirmesi de vurgulanmaya değer.

• Diyetle  D vitamini alımı ve kan D vitamin düzeylerine bakılan 25 çalışmanın değerlendirildiği bir sistematik gözden geçirme ve meta-analizde, çalışmalar arasında hayli farklı sonuçlara dikkat çekilerek D vitamini ile prostat kanser riski arasında güçlü bir ilişki olmadığı kanaati belirtildi (Gilbert R, Martin RM, Beynon R, Harris R, Savovic J, Zuccolo L, Bekkering GE, Fraser WD, Sterne JA, Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Cancer Causes Control. 2011 Mar;22(3):319-40. doi: 10.1007/s10552-010-9706-3. Epub 2011 Jan 4.).
• 749 prostat kanseri, 781 kontrolden oluşan bir çalışma grubunda, D vitamini (25HVD) düzeyi ile genel olarak prostat kanser riski arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Ancak 25HVD’si en yüksek beşte birlik dilimde, en düşük beşte birlik dilimdekine göre saldırgan (agressif) kanser riski %37 kadar daha fazla saptandı (Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Abnet CC, Chatterjee N, Horst RL, Hollis BW, Huang WY, Shikany JM, Hayes RB; Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial Project Team. Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst. 2008 Jun 4;100(11):796-804. doi: 10.1093/jnci/djn152. Epub 2008 May 27.).
• 1260 prostat kanserli, 1331 kontrolü kapsayan ileriye yönelik (prospektif) bir çalışmada, D vitamini (25HVD) düzeyi ile genel olarak genelde prostat kanser riski arasında anlamlı ilişki saptanmazken, en yüksek dörtte birlik dilimde, en düşük dörtte birlik dilime göre, ölümcül prostat kanser %57 daha az saptandı (Shui IM, Mucci LA, Kraft P, Tamimi RM, Lindstrom S, Penney KL, Nimptsch K, Hollis BW, Dupre N, Platz EA, Stampfer MJ, Giovannucci E. Vitamin D-related genetic variation, plasma vitamin D, and risk of lethal prostate cancer: a prospective nested case-control study. J Natl Cancer Inst. 2012 May 2;104(9):690-9. doi: 10.1093/jnci/djs189. Epub 2012 Apr 12.). Bu çalışmada D vitamini metabolik süreçlerinden sorumlu genlerle ölümcül prostat kanseri birbirleriyle ilişkili bulundu.

***

Pankreas kanseri: Genelde kanser üstüne D vitamininin olumlu etkisi tartışılırken, daha yüksek 25HVD değerlerinde pankreas kanser riskinin arttığı saptandı:

• Alfa tokoferol ve beta karoten almakta olan 50-69 yaşlarındaki Finli erkek sigara içicilerde 1985 yılında 25HVD düzeyi bakıldı. 2001 yılına kadar ortalama 16.7 yıllık takipte 200 pankreas kanseri gelişti. Kanser gelişmeyen benzer özellikte 400 kontrolle karşılaştırma yapıldı. En baştaki 25HVD düzeyi en yüksek beşte birlik dilimde, en düşüğe göre pankreas kanser riskinin 3 kat daha fazla (OR: 2.92) olduğu görüldü (Stolzenberg-Solomon RZ, Vieth R, Azad A, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D. A prospective nested case-control study of vitamin D status and pancreatic cancer risk in male smokers. Cancer Res. 2006 Oct 15;66(20):10213-9.).
• D vitamini takibi yapılan 8 farklı çalışma grubunun (kohortun) değerlendirmesinde, ortalama 6.5 yıllık takipte 952 pankreas kanseri saptandı. 1.333 benzer özellikte kontrolle karşılaştırmada, pankreas kanser riski kanda D vitamini (25HVD) düzeyi 20-30 ng/mL’ye göre >40 ng/mL olanlarda risk iki kattan fazla (OR: 2.12) artmış bulundu. (Stolzenberg-Solomon RZ, Jacobs EJ, Arslan AA, Qi D, Patel AV, Helzlsouer KJ, Weinstein SJ, McCullough ML, Purdue MP, Shu XO, Snyder K, Virtamo J, Wilkins LR, Yu K, Zeleniuch-Jacquotte A, Zheng W, Albanes D, Cai Q, Harvey C, Hayes R, Clipp S, Horst RL, Irish L, Koenig K, Le Marchand L, Kolonel LN. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of pancreatic cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol. 2010 Jul 1;172(1):81-93. doi: 10.1093/aje/kwq120. Epub 2010 Jun 18.).